Mechanizmy farmakoterapeutyczne, markery spektroskopowe i nanomechanika dysfunkcyjnego śródbłonka w stłuszczeniu wątroby i w niewydolności serca; w poszukiwaniu narządowej specyficzności

Śródbłonek naczyniowy wyścielający układ krążenia od środka jest dzisiaj postrzegany jako ważny narząd ustroju człowieka. Waży ok 1 kg, zajmuje 4000-7000 m2 powierzchni i stanowi heterogenną grupę komórek odgrywającą fundamentalną rolę w regulacji układu krążenia i czynności narządów. Upośledzona czynność śródbłonka poprzez działanie czynników ryzyka miażdżycy, takich jak nadciśnienie, podwyższone stężenie cholesterolu, cukrzyca i inne, prowadzi do  dysfunkcji śródbłonka i skutkiem tego do rozwoju blaszki miażdżycowej oraz jej klinicznych powikłań, takich jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub choroby naczyń obwodowych. Dysfunkcję śródbłonka można uznać za barometr stanu układu krążenia, a farmakoterapię śródbłonka za nowy sposób prewencji miażdżycy i jej powikłań. Dzisiaj istnieje już wiele dowodów na to, że dysfunkca śródbłonka przyczynia się nie tylko do rozwoju miażdżycy, ale wielu innych chorób. W szczególności upośledzenie czynności śródbłonka ma istotny udział w patogenezie stłuszczenia wątroby i niewydolność mięśnia sercowego. W tych chorobach jednak dysfunkcja śródbłonka nie jest pierwotną przyczyną rozwoju chorób, tak jak to ma miejsce w miażdżycy (pierwotna dysfunkcja śródbłonka), ale może być również skutkiem uszkodzenia narządów przez proces chorobowy (wtórna dysfunkcja śródbłonka). O ile coraz lepiej znane są mechanizmy pierwotnej dysfunkcji śródbłonka prowadzące do rozwoju i progresji blaszki miażdżycowej, to mechanizmy wtórnej dysfunkcji są słabiej poznane.

Celem projektu jest poszukiwanie mechanizmów komunikacji międzykomórkowej pomiędzy komórkami wątroby a komórkami śródbłonka naczyniowego w wątrobie oraz komórkami serca i komórkami śródbłonka w mięśniu sercowym, które to mechanizmy utrzymują prawidłowy fenotyp śródbłonka, a ich zaburzenie może prowadzić do rozwoju wtórnej dysfunkcji śródbłonka. Stawiamy hipotezę, że dysfunkcja komórek śródbłonka zatok wątroby (LSEC) zależna od sygnałów z hepatocytów ma istotne znaczenie w rozwoju stłuszczenia wątroby, a dysfunkcja śródbłonka mikrokrążenia wieńcowego zależna od sygnałów z kardiomiocytów ma istotne znaczenie w rozwoju niewydolności serca.

Do osiągnięcia celu projektu posłuży interdyscyplinarny i unikatowy warsztat metodyczny do badania fenotypu pierwotnych komórek śródbłonka zatok wątrobowych (LSEC) i komórek mikrokrążenia naczyń wieńcowych (CMEC), pozwalający na badanie struktury i elastyczności śródbłonka (w tym jego glikokaliksu), na profilowanie naczynioprotekyjnych, prozakrzepowych i prozapalnych mediatorów śródbłonka oraz na badanie spektroskopowych wyznaczników stanu biochemicznego śródbłonka. Ponadto planowane są badania w unikatowych modelach izolowanych narządów (izolowane serce, izolowana wątroba), pozwalające na wgląd w mechanizmy komunikacji międzykomórkowej pomiędzy śródbłonkiem oraz innymi komórkami badanych narządów oraz badania in vivo z wykorzystaniem MRI, pozwalające na równoczesne badanie czynności śródbłonka mikrokrążenia i wyznaczników patologii wątroby oray mięśnia sercowego.

Zastosowanie wielu komplementarnych i unikatowych metod badawczych in vitro, ex vivo oraz in vivo zaadaptowanych do badania czynności śródbłonka, które w ramach tego projektu będą rozwijane dzięki ekspertyzie interdyscyplinarnego zespołu, pozwoli na lepsze zrozumienie mechanizmów rozwoju wtórnej dysfunkcji śródbłonka LCES i CMEC wymykających się klasycznej metodyce badawczej. Projekt w swoim zamierzeniu otwiera poszukiwania potencjalnych mechanizmów farmakoterapeutycznych hepato- i kardioselektywnej terapii dysfunkcji śródbłonka. Warto dodać, ze projekt pozwoli również na rozwój dziedziny obrazowania MRI in vivo w zakresie obrazowania śródbłonka i czynności mikrokrążenia, rozwój badań w zakresie nanomechaniki struktur miękkich i szczotkowych w zastosowaniu do badania warstwy korowej śródbłonka i jego glikokaliksu oraz przyżyciowych badań spektroskopii ramanowskiejpojedynczych komórek śródbłonka.